Olet täällä

Optiosijoittajan treidit&makronäkemykset - 15.7.2019 20.13

Järjestän tähän tiivistetysti vähän muutamia ajatuksia viimeaikasista treideistä.

 

Biopharma

  • GW Pharmaceutcials ei ehkä ajoituksen kannalta olekaan niin hyvä shortti tällä hetkellä, joten otin sen kiinni. Voi olla, että markkina tajuaa tilanteen vasta kun Zogenixin lääke hyväksytään markkinoille joten en halua ottaa liikaa lyhyen aikavälin positiivisten katalystien riskiä ja lisäksi vielä aika moni analyytikko on erittäin bullish tähän osakkeeseen.

  • Iovance therapeuticsit meni myyntiin lopulta myyntiin. LN-145:n tutkimusdata alkaa olla aikalailla täyteen hinnoiteltu, joten ei mulla ei ole enää mitään syytä holdata tätä. 140% tuotto muutamaan kuukauteen riittää mulle.
  • Sangamo therapeuticsit meni myös myyntiin, tää ei nyt jotenkin nappaa kun katsoo geeniterapiakenttää kokonaisuutena. Vaikuttaa vähiten houkuttelevimmalta.
  • QTNT -tutkimuspositio meni myyntiin. Ei ole aikaa ja kiinnostusta perehtyä syvemmin ja pintapuolisesti vaikuttaa nyt ihan järkevästi hinnoitellulta. https://quotientbd.com/
  • KNSA myös myyntiin, vähän sama homma kuin edellinen. Ehkä jopa hyvä shortti joskus tulevaisuudessa(?)
  • GILD  (ja galapagos erityisesti) teki mun mielestä ihan hyvän diilin, joten ostin tähän isosti heti pre-marketista. Uskoisin, että tää voi kääntää sijoittajasentimentin nyt vähäksi aikaa. Oon tässä itse asiassa konsensuksen kanssa aika samaa mieltä, että firma todennäköisesti treidaa kaikkineensa n. 20-30% alle fair valuen, mutta todennäköisesti en ala tätä muutamaa viikkoa pitempään kattomaan salkussa. Mun on vaikea tehdä tästä omaa analyysiä ja en yli kuukauden mittaisissa positioissa mielellään luota muiden tekemiin analyyseihin, vaikka ne GILDin kohdalla ihan järkeviltä näyttääkin. Konsensusnäkemyksellä ei kuitenkaan usein mitään ylituottoja tehdä.
  • Muutamia spekulatiivisia ostoja jotka on tutkimuksen alla: UROV, NXTC, TH, EIGR, BPMC
  • Urovant näistä erityisen mielenkiintoinen ja potentiaalisesti alihinnoiteltu. Tästä käynnissä pitempi analyysi tulevaan blogiin.
  • MOTUS GI näyttää aika harvinaiselta tapaukselta. Konservatiivisten peak sales -estimaattien perusteella firma treidaa vähintään 50% alle fair valuen, jopa huomattavasti enemmän. Pure-Vu- konsepti on erittäin perusteltu ja ratkaisee tärkeän ongelman. Markkinapenetraatio on alkamassa ja  kilpailuasetelma erinomainen Motuksen kannalta. Merkittävin riski tässä on mun nähdäkseni tuotteen markkinointi, mutta en usko, että tämä vaatii mitään erityisiä ponnisteluja. Myös potentiaalinen acquisition kohde reilulla preemiolla. Otin tähän (vähän liian) ison longin.

Shortit

  • Helixmith (viromed) näyttää helvetin hyvältä shortilta, mutta IB:ltä en pystynyt tätä shorttaamaan??? Pitääpä selvitellä asiaa http://www.viromed.co.kr/main/
  • SAGE therapeutics voisi hyvinkin puolittua odotuksia selvästi huonompiin myyntilukuihin. Myös muutama kysymys herännyt itse tuotteesta, joihin en ole vielä keksinyt vastausta. Osakkeessa on nyt paljon hypeä. En mene ihan vielä kunnolla shortiksi, koska tässä on mahdollisesti positiivisia katalystejä tulossa lähiaikoina.
  • Pidän varsin todennäköisenä, että Interexon (XON) ratsastaa lähinnä muotisanoilla ja hypellä ilman mitään konkreettista ja toimivaa tuotetta. Target-markkinatkin on erittäin kovan kilpailupaineen alla, joten 1.3 miljardin valuaatiolla (EV) olen erittäin mielelläni pienesti shorttina tähän: https://investors.dna.com/ 
  • Kevensin vähän kannabis-shortteja kun markkina näyttää aika ylimyydyltä teknisesti.  
  • MRNA: En ole muuten koskaan nähnyt näin epähoukuttelevaa pipelineahttps://www.modernatx.com/pipeline mutta firma osaa selvästi XON:n tapaan hypettää ja pöhistä kaikenlaisten muotitrendien ympärillä.
  • MDCO: Joko tässä on jotain mitä en tajua tai sitten 3,5 miljardin EV on aivan järjetön lääkkeelle, joka ei tuo vakiintuneella markkinalla kilpailijoihin nähden mitään etua: https://www.themedicinescompany.com/clinical-development/ , ,, https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1615758
  • Tesla alkaa näyttää kokonaisportfolio huomioon ottaen erittäin hyvältä hedgeltä.
  • Otin jenkkien 10-vuotiset bondit shorttiin futuurioptioilla ja harkitsen samaa saksan 10-vuotiselle. Ajatus tässä on lähinnä treidin asymmetria ja hedgaus-ominaisuudet mun long gold -positiolle.

Koska mun kannabisartikkelista on tulossa kunnon kirjallisuuskatsaus kannabiksen lääkekäytöstä ja hoidollisesta tehosta erilaisiin tiloihin, niin harkitsen vakavasti että lisään sen osan artikkelista tänne foorumille etukäteen. Näen kuitenkin asian niin, että jos esitän julkisesti terveysväitteitä jonkin lääkkeen tai päihteen puolesta/sitä vastaan, niin mulla on myös vastuu perustella mihin lähteisiin vetoan. Tarkoitus olisi kuitenkin pitää artikkelien lukukokemus edes jotenkin siedettävällä tasolla, niin ehkä laitan ne perustelut tänne kommentina.

Optiosijoittajan treidit&makronäkemykset - 9.7.2019 20.08

Gamblerrr3 kirjoitti:

Pätkäpaasto on kyllä ollut jo jonkin aikaa hypen kohteena, miten näet lähinnä tieteellisen tutkimuksen näkökulmasta mahdollisesti IF + ketoosi tai pelkkä ketoosi, käsittääkseni nuiden kahden kombolla saadaan tehokkaiten minimoitua kumuloituvat terveysriskit mitä ite tiedän. 

Esität tärkeitä kysymyksiä. Vastaan sun kysymyksiin ja laajennan sitä vähän omilla pohdinnoilla. Aivan ensin täytyy myöntää, että en ole riittävän perillä ketoosi-tutkimuksissa, mutta jaan karkeasti ketoosin väitetyt terveyshyödyt kahteen erilliseen komponenttiin, joita käsittelen

  • Hillihydraattien välttämisen vaikutus insuliini-signalointiin ja sen terveyshyödyt. Tulen tähän kohta tarkemmin, mutta tämän insuliini-signaloinnin vaimentaminen ei vaadi puhdasta ketoosidieettiä, vaan ihmisestä riippuen yksinkertaisempi kohtalaisen vähä-hiilihydraattinen ruokavalio ja/tai sen kuuluisan "höttöhiilarin" välttäminen voi riittää. Jopa ihan puhdas "välimeren ruokavalio"  voi olla ihan riittävä (sivuhuomiona tämä on muuten jo ihan käypähoitosuosituksissakin hyväksyttävä ruokavalio: https://www.kaypahoito.fi/nak08394). Joka tapauksessa liiallisten hiilihydraattien välttämisessä avain on minimoida vuorokauden aikainen insuliinineritys ja eri ihmisillä hiilihydraatin määrän vaikutus insuliinineritykseen on erilainen. Tietysti myös hiilarin laatu ja kuidun määrä ruokavaliossa vaikuttaa. Tulen kohta myös tarkemmin siihen, miten omaa insuliinin eritystä vuorokauden aikana voi epäsuorasti mitata ja sen perusteella arvioida syökö liikaa hiilareita.
  • Toinen mahdollinen terveysvaikutus liittyy ketoositilassa syntyvien ketoaineisiin, erityisesti beta-hydroksibutyraattiin. En ehkä miellä tätä niin tärkeäksi komponentiksi kuin ketoosidieetin (ja muidenkin malttilisen hiilihydraatti-kulutuksen ruokavalioiden) vaikutusta insuliini-signalointiin, mutta voin toki olla väärässä. Asiaa pitäisi tutkia lisää.
  • On myös tärkeä pohtia ketodieetin mahdollisia riskejä, koska niitäkin todennäköisesti on (varsinkin pitkäaikaiskäytössä) ja niistä lisää kohta.

Aloitetaan ketoaineiden väitetyistä terveyshyödyistä, erityisesti muistin ja alzheimerin taudin kannalta

Ketogeenisestä ruokavaliosta on selkeää hyötyä esimerkiksi tietyillä epileptikoilla (erityisesti lapsilla), ketogeeninen ruokavalio on näillä potilailla jo hoitosuosituksissa, joten tätä asiaa en edes jaksa ruveta perustelemaan kun se on jo lääketieteen piirissä konsensusnäkemys.

Ketoaineista beta-hydroksibutyraatti lienee tärkein. Ketodieettiä, kuten mitään muutakaan dieettiä ei oikein voi kaksoissokkouttaa ihmisillä, mutta voidaan tutkia miten näiden ketoaine-molekyylien annostelu lääkkeenomaisesti vaikuttaa kaksoissokkoutetuissa tutkimusasetelmissa. Esimerkiksi beta-hydroksibutyraatin kaltaisista molekyyleistä ja sen tuotantoa lisäävästä MCT-öljystä (medium chain triglycerides) tai muista MCT-molekyyleistä on muutamia RCT-tutkimuksia. Eritysesti beta-hydroksibutyraatin otaksutaan parantavan muistia/hidastavan dementian etenemistä.

Koska tämä muisti/dementiavaikutus on väitetyin terveyshyöty, niin on tärkeää ymmärtää eri teorioita vaikkapa alzheimerin taudin syntymisen taustalla. Alzheimerin tauti kun on dementioista yleisin ja tulee koskettamaan meitä kaikkia joko suoraan tai perheenjäsenen kautta. Alzheimerin patologiasta on useita hypoteesejä ja yhden suositun teoriaan mukaan kyse on pohjimmiltaan mitokondrioiden toimintahäiriöstä ja tähän beta-hydroksybutyraatilla voisi eri teorioiden ja jopa empiirisen näytön perusteella olla hyödyllisiä vaikutuksia. Alzheimer-tutkijoiden ja neurologien piireissä porukka näyttää jakautuvan alzheimerin patogeneesin osalta seuraaviin leireihin (uskontoihin):

  • beta-amyloidi-peptidin kannattajat eli BAPtistit, tulee lääkkeestä BAPineuzumab. Huom. aikalailla kaikki tähän liittyvät lääketutkimukset on failanneet.
  • Ne joiden mukaan Tau-inkluusiot on pääasiallinen tautia ja aivojen degeneraatiota eteenpäin vievä voima eli TAUistit
  • alfa-synukleistit eli jotka ajattelevat että alfa-synukleiini on taudin patologian käynnistävä voima, mm. lewy-bodien rakennuskappale ja liittyy parkinsonin ja alzheimerin amyloidikertymiin.
  • Ne jotka ajattelevan, että alzheimer juurisyy on mitokondrioden eräänlainen metabolinen häiriö (liittynee vahvasti ruokavalioon ja ketoaineisiinkin).

Tuskin kukaan sivistynyt ihminen pystyy 100% varmasti tietämään mikä on oikea vastaus alzheimerin taustalla ja onko se näistä yksistään edes mikään. Azheimeria voisi jopa ajatella luokittelevan erinlaisten patologien perusteella eri tyyppisiin alzheimerin tauteihin ja taudin syntytapa on varmasti monitekijäinen näissä kaikissa eri tyypeissä.

Itse kuulun ehkä eniten jälkimmäiseen mainittuun ryhmään (eli mitokondrio-uskontokuntaan). Tiedeyhteisöllä tuntuu olevan laaja konsensus siitä, että alzheimeriin liityy vahvasti hyperinsulinemia (tai insuliiniresistenssi, mielestäni tämä termi on huono) ja häiriintynyt glukoosimetabolia. PET-kuvilla on todettu, että alzheimerintaudissa aivojen glukoosinotto on häiriintynyt. Niinpä ei ole ollenkaan hullu teoria, että ajamalla aivot käyttämään ketoaineita energianlähteenä, voisi toimia alzheimerin taudissa. Tässä yksi havainnollistava julkaisu aiheesta: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3962811/

Taudin kannalta myös erilaiset riskigeenit ovat tärkeitä, mm. APOE4 -alleeli on tärkeä alzheimerin riski-tekijä ja alzheimer-lääketutkimuksissa, kuten myös elämäntapainterventiotutkimuksissa on erityisen tärkeää katsoa miten lääkkeet/ruokavalio/ym. geneettiseltä perimältään erilaisissa ihmisryhmissä. Esim. yksi APOE4-alleeli (heterotsygootti) perimässä suunnilleen 3-kertaistaa alzheimer-riskin (alleeli peritty joko isältä tai äidiltä) ja kaksi APOE4-alleelia (eli homotsygootti, apoe4 peritty molemmilta) jopa 10-15 kertaistaa alzheimer-riskin. Erilaiset interventiot näyttävät toimivan paremmin riippuen siitä, montako APOE4-alleelia henkilöllä on tai onko niitä ollenkaan. APOE-alleelita on siis neljää erilaista (1-4) ja koska niistä toinen peritään isältä ja toinen äidiltä, niin ihmisen voi APOE-geenin suhteen jakaa kuuteen erilaiseen tyyppiin (E1,E1 / E1,E2, / E2,E2 jne.).

Esim. ketoaineiden suhteen tässä RCT-tutkimuksessa (=randomised controlled trial) tutkittiin MCT-molekyyliä (medium chain triglycerides) nimeltä AC-1202, josta elimistö valmistaa beta-hydroksibutyraattia: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2731764/

  • Vaikutusta mitattiin ADAS-cog-skaalalla jossa pisteitä annetaan erilaisista muistitesteistä ym. ja yhteistulos tulee välillä 0-70
  • Koko interventio-populaatiossa 45 päivän kohdalla mitattu adas-cog oli 1.9 pistettä parempi kuin placebolla ja tulos oli tilastollisesti merkitsevä. Tämän kliininen merkitys on kuitenkin käytännössä aika mitätön, koska 1.9/70 = Alzheimer oli 2.7 % parempi kuin placeboryhmässä. Mitä se käytännössä tarkoittaa, että alzheimer on 2.7% parempi? Ei todennäköisesti mitään. Toki kiinnostava kysymys on, mikä on kumulatiivinen vaikutus pitkässä juoksussa, mutta ainakin jo alzheimeriin sairastuneilla näyttäisi adas-cogin suhteen "improvement"-käyrä noudattavan logaritmista kasvua eli vaikutus kokee plateau-vaiheen 45 päivän jälkeen.
  • APOE4-allelin suhteen negatiivisella ryhmällä adas-cog oli placeboon verrattuna 4.8 pistettä parempi (6.8% parempi) 45 päivän jälkeen ja 90 päivän jälkeen 3.7 pistettä parempi (5.3%). Hieman parempi kuin koko populaatiolla, mutta ei edellenkään mielestäni kliinisesti kovin merkittävä tulos. Ei siinä, että meillä olisi tällä hetkellä mitään parempaakaan lääkettä, kaikki alzheimer-lääkeet on suoraan sanottuna hyödyltään aika mitättömiä.
  • Ei tämä alzheimerin hoitoa mullista, mutta ehkä betahydroksibutyraatti ja sen tuotantoa lisäävä ketogeeninen ruokavalio voi olla itse alzheimerin kannalta lievästi hyödyllinen.

Tässä placebo-kontrolloidussa tutkimuksessa MCT-valmisteella oli myös samankaltaista hyödyllistä vaikutusta: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15123336

 APOE4-negatiivisilla ADAS-cog oli 6.36 pistettä parempi 20 päivän kohdalla (p=0.04).

Tässä tutkimuksessa ketogeeninen ruokavalio näyttää ADAS-cogin suhteen samalta, kuin RCT-tutkimusten löydökset MCT-valmisteilla: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352873717300707

Tässä ketogeenisen ruokavalion tutkimuksessa nähtiin trendiä, mutta tilastollisesti merkitsevää tulosta ei saatu koska N oli vain 22: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4712972/

John Hopkinsin yliopistosta (yksi maailman arvostetuimpia lääkiksiä) on tulossa todennäköisesti tän vuoden loppupuolella tai ensi vuonna dataa mielenkiintoisesta tutkimuksesta, jossa ketogeenisen ruokavalion merkitystä on tutkittu mild cognitive impairment -potilailla tai alkavaa alzheimeria sairastavilla: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02521818

muita mielenkiintoisia ketoosi-ruokavaliotutkimuksia:

Kun näistä kolmesta tutkimuksesta saadaan dataa, niin tiedetään ehkä jo aika paljon enemmän.

Gamblerrr3 kirjoitti:

Tässä yksi esimerkki lähdelinkki, en tiedä miten merkittävä julkaisu mut jotain silti: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5981249/

Edellä kävinkin jo läpi ne ainoat edes jotenkin laadukkaat tutkimukset, jotka löytyy myös tässä sun linkkaamassa artikkelissa. Niinkuin lehden nimikin "Antioxidants" kertoo, niin kyseessä ei ole mikään laatulehti. Nimestä tulee mieleen hauska sivuhuomio, että antioksidantti-teoriakin nykyään evidenssin valossa aivan humpuukkia vanhenemisen ym. suhteen ja antioksidanteista voi olla jopa vain haittaa. Siksi on mielenkiintoista, että tällaisella nimellä kulkeva lehti on edelleen olemassa. No ei se lehti vielä automaattisesti kerro, että artikkeli olisi ihan täyttä paskaa. Laittaisin tämän artikkelin kuitenkin luokkaan mielenkiintoinen, mutta erittäin spekulatiivinen. Nuo muut clinical trialit mitä tossa artikkelissa oli mainittu on mun mielestä hyödytöntä roskaa. Prekliinisellä tutkimuksellakin voi aina teorisoida, mutta niitä teorioita pitää sitten testata käytännössä ja jos ne ei käytännössä toimi, niin ne teoriat on aikalailla hyödyttömiä siinä vaiheessa. 

Ketogeenisen ruokvalion suhteen näyttää siis siltä, että ainakin näissä lievissä dementioissa,muistihäiriöissä,alzheimerissa ym. teoria ketogeeninsen ruokavalion taustalla kestää joten kuten empiiristä testausta.

Toinen kiinnostava kysymys on, että ehkäiseekö ketogeeninen ruokavalio terveillä myöhemmässä iässä alzheimerin puhkeamista. Koska ketogeenisen ruokavalion noudattaminen läpi eliniän on hyvin vaikeaa, niin asiaa on vaikea tutkia. Haluaisin ketogeeniselle ruokavaliolle samankaltaisen tutkimuksen kuin mitä tässä on tehty: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5957301/

Eli em. tutkimuksessa tutkittiin siis alzheimerin taudille tyypillisiä biomarkkereita välimerenruokavalioa noudattavilla ihmisillä vs. länsimaista ruokavalioa noudattavilla. Olisi mielenkiintoista totetuttaa sama tutkimus ja verrata ketogeenistä ruokavalioa ja välimeren ruokavalioa noudattavia henkilöitä. Välimeren ruokavalio on tietysti lähempänä ketogeenista ruokavalioa kuin tavanomainen länsimainen hh-painotteinen ruokavalio, mutta ei se ketogeeniseen tilaan elimistöä aja.

Ketogeenisen ruokavalion riskit

Ketogeeninen ruokavalio lyhyessä käytössä näyttää olevan esim. LDL -kolesterolitasojen kannalta ihan turvallinen ruokavalio ja näyttää toimivan painonpudotuksessa. Näitä tutkimuksia on jo aika paljon, tässä yksi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2716748/

Ketogeenisen ruokavalion pitkäaikaisvaikutuksista ei ole näyttöä ja siksi ainakin itse välttäisin pitkäaikaista ketogeenisen ruokavalion noudattamista. Esimerkiksi tässä on hyvä review, jossa pohditaan, että pitkäaikainen ketogeenisen ruokavalion noudattaminen voi lisätä metabolisen oireyhtymän ja rasvamaksan (NAFL) riskiä: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5452247/

Asiasta on näyttöä vasta hiirillä, joten lisää ihmistutkimuksia tarvitaan ketogeenisen dieetin pitkäaikaisvaikutuksista. Hiirillä tämä koko systeemi toimii vähän eritavalla, joten en pidä kovin uskottavana, että terveellisellä ruoalla toteutettu ketogeeninen ruokavalio rasvottaisi maksaa. En kuitenkaan ainakaan itse uskalla suositella vielä kenellekään vuosien mittaista ketoosidieettiä, puhumattakaan että eläisi ketoosidieetillä loppuelämän, enkä aio sellaista itsekään noudattaa. Muutaman kuukauden kokeiluja on varmasti turvallista tehdä ja varsinkin jos kokee, että tämä on psykologisesti helpoin ruokavalio pudottaa vaikka ylimääräistä painoa.

Olen itsekin huvikseni testaillut usein ketogeenista ruokavalioa muutaman kuukauden. Kyse voi olla puhtaasti placebosta, mutta kyllä ne aivot tuntuvat toimivan paremmin silloin ja jotenkin mielentila on paljon rauhallisempi ja keskittyneempi. Onhan tässä vähän sen suuntaista näyttöäkin noista dementia/alzheimer-tutkimuksista, että ketoaineet saattaisivat olla aivojen toiminnalle ja muistille hyödyllisiä. Toisaalta tuntuu, että sitten sen parin kuukauden jälkeen fiilis vähän laantuu "takaisin" normaaliksi. Ehkä ihmisen on hyvä syklittää tätäkin asiaa vuodenaikojen mukaan(?). Täysin spekulaatiota tällaiset, mutta voisihan siinä olla evoluutiivisen alkuperän näkökulmasta järkeä vaihdella makrojen koostumusta ruokavaliossa vuodenaikojen mukaan. En tiedä.

Syy pitää hiilihydraattien määrä vähäisenä ja harrastaa paastoamista

Sitten tullaan taas tähän mun mielestä tärkeimpään juttuun eli hiilihydraatteihin ja insuliinisignalointiin, jotka mun näkemyksen mukaan ovat isoin osa myös ketogeenisen ruokavalion mahdollisia terveyshyötyjä. Kaikkein paras keino vähentää insuliinin eritystä on olla syömättä mitään. Mun näkemys siis on, että paastoaminen on kuitenkin se tärkein komponentti eikä niinkään se onko kuinka lähellä ketoosia hiilareiden kanssa.

Perusasioita:

Elimistöllä/soluilla on kolme ravinto-sensori-reittiä ("nutrient sensing pathways", vaikea suomentaa)

Nämä ovat:

  • Insuliini, jonka eritys nousee pääasiassa ravinnon hiilihydraattien ja proteiinien nauttimisen seurauksena. Insuliini eritys voi tapahtua jo minuuteissa ja hajoaminen/katoaminen elmimistöstä viimeistään tuntien kuluessa
  • mTOR, jonka aktiivisuus nousee lähinnä ravinnon proteiineihin. mTOR sykli kulkee 18-30 tunnin aikaikkunoissa.
  • AMPK - mittaa ATP/AMP -suhdetta eli aktiivisuus muuttuu solujen energiantuotannon mukaan (riippumatta siitä mitä syöt). AMPK-säätelyn aikahorisontti on päiviä/viikkoja

Tässä on siis selkeä kaava: Elimistö aistii ravitsemustilaa kolmella eri aikahoristontilla ja erilaisiin makroravinteisiin liityen. Syy miksi paastoaminen on niin tehokas tapa parantaa terveyttä ja pidentää elinikää on siis siinä, että paastoaminen vaikuttaa positiivisesti näihin kaikkiin: Insuliinin eritys laskee, mTOR inhiboituu ja AMPK aktivoituu. Tietysti näistä kahteen jälkimmäiseen vaikuttaa myös lääkkeillä: Eli rapamysiini ja rapalogit inhiboivat mTOR:a ja metformiini aktivoi AMPK:ta, joka myös epäsuorasti johtaa mTOR:n inhiboitumiseen.

mTOR:a olenkin jo aiemmissa päivityksissä käsitellyt. Mennään tällä kertaa siihen, miksi insuliinin vuorokausierityksen AUC (eli Area Under Curve = insuliinikonsentraation määrätty integraali ajan suhteen) on tärkeä pitää matalana säännöllisesti paastoamalla ja/tai minimoimalla turhat hiilihydraatit.

Perusasioita insuliinista

Yleisesti opetetaan, että insuliini lisää solujen glukoosinottoa eli madaltaa verensokeria.

Insuliinilla on kuitenkin muitakin tärkeitä vaikutuksia kuten esimerkiksi:

  • De Novo lipogeneesi eli suomeksi solunsisäinen rasvantuotanto --> insuliini edistää elimistössä rasvan tuotantoa muista lähteistä ja edistää rasvan kertymistä rasvakudokseen (adiposyytteihin)
  • Vähentää elimistön rasvakudoksen hajoamista (lipolyysi)
  • Vähentää autofagiaa eli vaurioituneiden soluorganellien "siivoamista". Postprandiaalinen eli ruokailunjälkeinen insuliinieritys estää autofagian jopa kokonaan 
  • Insuliini on anabolinen hormoni eli se aktivoi kasvua.

Koska insuliini on kasvutekijä, niin insuliinilla on suora yhteys esimerkiksi syöpään (syöpä on solujen hallitsematonta kasvua).

Mun hypoteesi siis on

  • Lähes kaikkiin kroonisiin sairauksiin näyttää liittyvän jokin hyperproliferaatio-komponentti (syöpä,ateroskleroosi) ja insuliini on tässä prosessissa myötävaikuttaja ollen proliferaatiota edistävä anabolinen hormoni.
  • Hyperinsulinemia evidenssin valossa näyttää lisäävän riskiä kaikkiin yleisimpiin kroonisiin sairauksiin eli syöpään, dementiaan ja ateroskleroosiin
  • Insuliini näyttää solutason selitysten perusteella edistävän näitä kaikkia edellä mainittuja sairauksia
  • Pitämällä insuliininerityksen mahdollisimman matalana säännöllisellä paastoamisella ja/tai vähähiilihydraattisella/välimerenruokavaliolla, voidaan ehkäistä näitä sairauksia tai lykätä niiden puhkeamista myöhemmäksi, jolloin terve elinikä ja mahdollisesti myös absoluuttinen elinikä pitenee. Yksi tärkeä osatekijä tässä interventiossa on nimenomaan madaltunut insuliini-signalointi ja sen hyödylliset vaikutukset.

Jos insuliinin vuorakausieritystä haluttaisiin luotettavasti mitata, niin se pitäisi tehdä esim. valtimokatetrin kautta. Se ei ole kovin käytännöllinen tapa. Säännöllinen plasman glukoosin mittaaminen ja varsinkin verensokeritason heilunnan (keskihajonnan) mittaaminen on hyvä proxy insuliinin eritykselle eli

  • mitä matalampi keskimääräinen verensokeri (kunhan se ei mene hypoglykemiaan niinkuin se ei mene ellet sairasta tyypin 1 diabetesta), niin sen matalampi insuliinin eritys
  • Mitä matalampi insuliinin vuorokaudensisäinen vaihtelu eli keskihajonta, niin sitä matalampi insuliinineritys

Luonnollisesti näihin lopputuloksiin päästään seuraavasti:

Näistä on vielä vähän tutkimusta olemassa, että mitä eksakteja numeerisia rajoja verensokerin keskiarvolle ja keskihajonnalle tulisi käyttää terveillä ihmisillä, mutta itse mittailen verensokeria pitkin päivää (silloin jos tarkoituksena on muuttaa ja tutkia uutta ruokavalioa) ja pyrin pysymään seuraavien raja-arvojen sisällä

  • Keskiarvo ja mediaani 4.6-5.0 mmol/l
  • Keskihajonta alle 0.6 mmol/l

Olen myös pohtinut tällaisen laitteen tilaamista tarkempaa mittaamista varten: https://www.dexcom.com/continuous-glucose-monitoring

Oraalinen glukoosirasitustesti kertoo myös hieman insuliininerityksen tasosta eli se suoritetaan nauttimalla aamulla 12 tunnin paaston jälkeen 75 grammaa glukoosia sisältävä liuos.

  • Tätä ennen mitataan paastoverensokeri (oma tavoitteeni on pitää se 4.0-5.0mmol/l alueella, vaikka normaaliarvo on alle 6.1 mmol/l)
  • lisäksi verensokeri mitataan 1 tunnin kohdalla ja 2 tunnin kohdalla

Diagnostiset rajat otetaan 2 tunnin kohdalla mitatusta tuloksesta:

  • Heikentynyt glukoosinsieto: kahden tunnin arvo 7.8–11.0 mmol/l
  • Diabetes (tyyppi 2): kahden tunnin arvo 11.1 mmol/l tai enemmän
  • Oma tavoitteeni on pysyä alle 5.6 mmol/l

Sivuhuomiona on muuten lopuksi todettava, että se on mielenkiintoista miten tyypin 2 diabeteksen insuliinihäiriötä kutsutaan edelleen "insuliiniresistenssiksi". Mun mielestä täsmällisempi termi on hyperinsulinemia ja liiallinen glukoosin saanti, koska insuliinihan toimii tyypin 2 diabeetikoilla aivan erinomaisesti sen suhteen, että ne esimerkiksi kerää rasvaa ja lihoo helposti (insuliini siis lisää rasvan varastointia ja estää rasvan hajoitusta). Jos solut olisi oikeasti insuliinille resistenttejä, niin silloinhan tämä rasva-aineenvaihdunta ei toimisi näin tehokkaasti. Nykyään rationaalisempi evience based -näkeymys asiasta taitaa olla nimenomaan se, että tyypin 2 diabetes johtuu liiasta glukoosista ja hyperinsulinemiasta joka on vasteena liialliselle hiilareiden saannille (ehkä proteiinien myös), jolloin solut pakkautuu täyteen glukoosista ja edes valtava määrä insuliinia ei saa glukoosia verestä soluihin.

Tälle hypoteesille löytyy paljonkin empiiristä näyttöä mm. siitä, että erittäin tiukka verenglukoosikontrollointi insuliinipistoksin on vain pahentanut tyypin 2-diabeetikoiden tilannetta ja itse asiassa vain lisännyt mm. obesiteettia ja kuolleisuutta sekä parantanut vain mikrovaskulaarisia komplikaatioita, mutta ei makrovaskulaarisia komplikaatioita tai ennustetta., : 

Hypoteesiani tukee myös se, että nimenomaan ne ainoat glukoosin määrän absoluuttiseen vähentämiseen elimistössä pyrkivät tyypin 2 diabetes-lääkkeet eli metformiini ja SGLT2-estäjät ovat niitä tehokkaimpia ja parhaimpia lääkkeitä. Näin on yksinkertaisesti siksi, että ongelma ei ole niinkään "insuliiniresistenssi" vaan liiallinen glukoosinsaanti ja hyperinsulinemia.

Eiköhän nää höpinät riitä tältä päivältä.

Optiosijoittajan treidit&makronäkemykset - 7.7.2019 15.02

Tomi Haataja kirjoitti:

 

Metformiinin yleisin haitta lienee mahakivut, ripuli joskus jopa oksentelu. 

Ja B12-vitamiinin imeytymisen heikentyminen pitkäaikaiskäytössä. Harmi kun kommenttien muokkaus on poistunut tältä foorumilta käytöstä(?). 

Optiosijoittajan treidit&makronäkemykset - 7.7.2019 14.34

kabu kirjoitti:

Mitä mieltä olet vuorokausiajoituksesta syömisessä? Joidenkin tutkimusten mukaanhan olisi hyvä syödä aamupainotteisesti. Esim: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23512957 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23922171 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4816749/

Noudatan itse aika samanlaista rutiinia eli skippaan aamupalan ja lounaan, syön joskus aikavälillä 16-21. Toki kun usein sosiaalisista syistä tulee syötyä jo 12, niin sitten syön viimeisen aterian joskus 18-19 aikaan eli tavoite on saada vähintään se 16 tuntia paastoa vuorokaudessa.

Ihanteellisin tapa olisi todennäköisesti syödä kuitenkin aamupainotteisesti eli esim. 7-14 välillä aamupala,lounas,päivällinen, koska circadian clock-säätelyn takia insuliinisensitiivisyys on parhaimmillaan aamulla/päivästä ja huonoimmillaan illasta. Toki kiintoisa kysymys on, voiko tämä säätely adaptoitua vuosien myötä niillä henkilöillä, jotka paastoavat aina iltaan asti. Tästä ei taida olla tutkimusta vielä juurikaan.

Mitä tulee tutkimuksiin, jotka osoittavat, että aamupalan skippaaminen on yhteydessä lisääntyneeseen kuolleisuuteen, niin näissä tulee muistaa confoundin factoreiden valtava määrä. Todennäköisesti aamupalansa tunnollisesti syövät elävät muutenkin keskimäärin terveemmin ja ne jotka usein skippaavat aamupalan elävät todennäköisemmin stressissä ja elävät muutenkin epäterveellisesti. Näitä voi toki yrittää tilastollisin menetelmin kontrolloida, mutta 100% kaikista confoundereista ei oikein voi päästä eroon, varsinkaan jos tutkimus perustuu ruokakyselyihin ym.

Olisin huolissani omasta aamupalan skippaamisesta, jos RR/HR näissä tutkimuksissa olisi luokkaa yli 5, mutta kun se näyttää olevan välillä 1.1-1.5, niin kyse voi hyvinkin todennäköisesti olla vain biasoitumasta.

kabu kirjoitti:

Et ole ilmeisesti kuitenkaan aloittanut esim. metformiinia? Näissähän taitaa olla monissa se, että sitten olisi hyvä seurata joitain veriarvoja.

Kaikkia lääkityksiä olisi tietysti hyvä kontrolloida säännöllisillä verikokeilla. Metformiini eliminoituu muuttumattomana munuaisten kautta eli kaiken järjen mukaan sen ei pitäisi aiheuttaa esim. maksaentsyymien nousua. Statiineilla maksaentsyymien nousua voi tulla (muistaakseni) 2%:lla käyttäjistä. Kaikki mainitsemani lääkkeet eli statiinit, metformiini ja sartaanit ovat muuten erittäin hyvin siedettyjä lääkkeitä. Metformiinin yleisin haitta lienee mahakivut, ripuli joskus jopa oksentelu. 

Statiineissa jännä juttu on se, että kun mennään kaksoissokkotutkimuksista oikeaan elämään, niin statiinien raportoitujen haittavaikutusten frekvenssi kasvaa dramaattisesti. Onko kyse siitä, että RCT-tutkimukset kusetttaa, vai että ihmiset lukevat väritettyjä kauhukokemuksia statiineista iltalehdistä ja sitten iso osa statiinien haittavaikutuksista on statinihysteriaa? Veikkaisin jälkimmäistä. Statiinit voivat äärimmäisen harvinaisena haittavaikutuksena (noin 3/100 000) aiheuttaa rabdomyolyysia tai myopatioita (lihasvauriota), mutta tämä on edelleen kiistelty aihe sen suhteen, onko kyse suoraan ja yksin statiinien aiheuttamasta haitasta. Yleensä näiltä löytyy jokin geneettinen alttius jo valmiiksi esimerkiksi myopatioille ja statiini on tässä korkeintaan myötävaikuttajana. No lihaskivut on tietysti yksi statiinien haitta ja niitä esintyy 5-10% käyttäjistä, mutta 99.9% tapauksista se ei ole mitään vakavaa ja muistaakseni noin 50% tapauksista lihaskivut häviää statiinia vaihtamalla. Näitäkin riskejä voi minimoida sillä, että kontrolloi lihaskipujen esiintyessä verestä kreatiinikinaasi-arvot (CK) ja esimerkiksi SLCO1B1 geenin mutaatio altistaa statiinien haitoille (näillä henkilöillä statiinien metabolia on häiriintynyt, jolloin statiinien pitoisuus veressä on samalla annoksella moninkertainen muihin verrattuna), joka on helppo tutkia geenitestillä. Usein merkittäviä lihasoireita kokevilta löytyy tämä mutaatio, jopa 60%, kun tämän mutaation prevalenssi normaaliväestössä on 15%: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18650507/ 

Myös esimerkiksi hypotyreoosi ja D-vitamiinin puutostila todennäköisesti altistaa statiinien lihashaitoille, joten siksi ainakin itse selvittäisin ja hoitaisin nämä ennen statiinen aloitusta. 

Mun hypoteesi statiinien suhteen on se, että niistä on pitkässä juokusssa sitä enemmän hyötyä, mitä aikaisemmin ne aloittaa. Tottakai tutkimuksissa esimerkiksi 5-vuotiskuolinriskin alenema on suurin nimenomaan korkean riskin henkilöillä yli 60-vuotiaassa väestössä, koska näillä ihmisillä altistus ateroskelroosin patologialle on ollut pisin ja statiineista on näyttöä, että ne voivat pysäyttää tai jopa kääntää ateroskleroosin tautiprosessin (pienentävät sepelvaltimoiden seinämien fibroateroomaplakkien kokoa ja stabiloivat niitä vähentäen niiden repeämäherkkyyttä).

Ateroskelroosista kuitenkin tiedetään, että sen varhaisvaiheen kehitys alkaa jo lapsuudessa eli meillä kaikilla verisuonten seinämiin alkaa muodostua ns. rasvajuosteita kolesterolista. Näissä ei ole vielä välttämättä mitään patologista, mutta ainakin patologi herbert staryn ruumiinavausaineiston mukaan jo 40% on 30-ikävuoteen mennessä näistä rasvajuosteista kehittynyt sepelvaltimoiden haaraumakohtiin ateroomia/fibroateroomia (plakkeja). Nämä voivat tautiprosessin edetessä heikentyä ja lopulta revetä. Koska statiinit estävät näiden plakkien muodostumista ja pienentävät niiden kokoa/stabiloivat niitä, niin hypoteesini on, että kun statiinit aloittaa mahdollisimman varhaisessa vaiheessa ennenkuin mitään pysyvää damagea ehtii syntyä, niin hyöty on kaikkein suurin jos mittarina on elinaikaisriski kardiovaskulaarisairauksille tai time-to-cardiovascular-event tyylinen päätekohta. Toki tälle asialle ei löydy suoraan näyttöä, koska meillä ei ole placebokontrolloituja tutkimuksia joissa terveelle 25-vuotiaalle olisi aloitettu statiinit/placebo ja näitä ryhmiä olisi seurattu loppuelämä. Mun hypoteesia kuitenkin tukee se, että meillä on varsin vahva ymmärrys ateroskleroosin tautiprosessista. Lisäksi mun hypoteesia tukee ns. legacy effect eli statiinien antama suoja yltää jopa vuosikymmenten päähän, vaikka käyttö olisi lopetettu. On siis seurattu, miten tutkimuksesssa statiinia saaneita henkilöitä jopa 20 vuotta tutkimuksen jälkeen ja huomattu, että placebo-ryhmään verrattuna statiineja saaneella ryhmällä oli edelleen vähemmän kardiovaskulaaritapahtumia ja kuolleisuutta, vaikka tutkimuksesta oli kulunut aikaa: 

Näissä biasoituma on ehkä jopa nollahypoteesin suuntaan, koska mun järkeilyn mukaan todennäköisemmin tutkimuksessa statiinia useita vuosia syönyt ryhmä ei tutkimuksen jälkeen saa statiinilääkitystä lääkäriltä LDL-tasojen ollessa normaalit, kun taas placebo-ryhmälle todennäköisemmin aloitetaan statiinit tutkimuksen jälkeen.

No pitkästä vastauksesta ehdin mennä jo sivuraiteille sun kysymyksen kanssa: Mun lähtökohta on, että en näkisi estettä aloittaa näitä kolmea lääkettä (metformiini, statiini, telmisartaani) nuorelle terveelle 25-30 vuotiaalle henkilölle lääkärin valvonnassa ja laboratioriokontrollit asianmukaisesti hoidettuna, koska tälle on vahvat ebm-perustelut ja tutkimusnäyttö selvästi osoittaa, että haitta-hyöty suhde on aina edullinen riskitekijöistä riippumatta. Se pitäisikö julkisen sektorin alkaa tehdä tällaista, kun kustannus-vaikuttavuudesta ei ole näyttöä, on kokonaan toinen juttu. En mä nyt ehkä mihinkään hoitosuosituksiin näitä lähtis vielä ajamaan.

Lääkärin etiikan kannalta aina on helppo miettiä, että lääkettä määräämällä voi aiheuttaa haittoja. Aivan yhtä tärkeää on kuitenkin miettiä mitä haittoja lääkkeen määräämättömyydellä voi olla, eikä lääketiede ei ole binäärinen (aiheutaan haittaa/aiheutetaan hyötyä). Kaikkiin interventioihin liittyy riski ja epävarmuutta, samoin kaikkeen tutkimukseen liittyy epävarmuustekijöitä. Sattumallakin on suuri merkitys ihmisen tervyteen. Oikea lääketieteellinen lähestymistapa on siis aina probabilisitinen lähestymistapa eli oikeastaan samanlainen lähestymistapa kuin ammattipokerinpelaajalla on pokeriin tai voitollisella treidaajalla treidaamiseen. Mikään ei ole varmaa ja sattuma vaikuttaa asioihin, mutta odotusarvoja pystyy aika vakuuttavasti kyllä arvioimaan. Mun näkemys tutkimusnäyttöä tarkastellessa on, että tällainen em. kolmen lääkkeen interventio valvonnassa on erittäin +EV pitkässä juoksussa jopa terveelle nuorelle ihmiselle. On ehkä parempi, että en vielä tässä vaiheessa julkisesti kerro mitä lääkkeitä itse käytän tai en käytä, jokainen voi sitä näiden rivien välistä yrittää itse tulkita.

Optiosijoittajan treidit&makronäkemykset - 5.7.2019 15.58

Jaaha unohdin edellisestä postauksesta näköjään liittää evidenssin noille väitteille ja kommentin muokkaus ei ole enää käytössä eli laitetaan ne tähän:

Statiinit: 

AT2-blokkerit ja verenpaine

muuta mielenkiintoista "teoriahömppää" AT2-blokkereista

Metformiini, syöpäriski, kuolleisuus ja anti-aging

Intermittent fastingista hyvä review esim: https://science.sciencemag.org/content/362/6416/770

 

Optiosijoittajan treidit&makronäkemykset - 5.7.2019 15.48

2 kuukautta ehtikin hujahtaa ohi nopeammin kuin ajattelin. Touko-kesäkuun täytti melkein kokonaan kaksi asiaa eli asuntokaupat (+muutto ja uuden asunnon kuntoon laittaminen) ja kesätyöt lastenkirurgialla. Lomaakin on tullut pidettyä joten eipä tässä hirveästi ole muuta kerennyt tehdä. Biopharma-seurantalistaprojekti etenee tasaisen varmalla hitaalla vauhdilla eli olen edennyt perehtymisessä aika hitaalla vauhdilla 1 firma 1,5 viikkoa kohti. Tarkoitus olis tuplata tämä tahti kunhan saa muut asiat hoidettua alta. 

En vielä pari kuukautta sitten edes ajatellut, että tulisin Oulusta ikinä löytämään ostettavaa asuntoa, koska mulla on aika tarkat kriteerit taloyhtiön ja sijainnin suhteen. No nyt sitten toukokuussa eteen tulikin kohde jollaisia näkee täällä aika harvoin tarjolla. Tässä etuna oli vielä tietynlainen sisäpiiritieto, joten uskalsin tehdä hyvän tarjouksen. Toki en väitä olevani mikään kiinteistöjen arvonmäärityksen asiantuntija, mutta mulla on aika selkeänä ollut mielessä se, että asunnonhankinnassa ylivoimaisesti kaksi tärkeintä asiaa on sijainti ja taloyhtiö (tilinpäätös ja "liiketoiminta"). Aikalailla kaiken muun voi halutessaan muuttaa sellaiseksi kuin haluaa. En jotenkin osaa nähdä, että hyvällä paikalla sijaitsevien tonttien arvot tulisi tulevaisuudessa ainakaan laskemaan pohjoismaissa, jos ottaa huomioon erilaiset ilmastoskenaariot ja sen seurauksena potentiaaliset muuttoliikkeet. Jo pelkästään tämä mielessä pitäen laskeskelin, että mulle on ihan sama mitä sen tontin päälle on rakennettu kunhan tontti on hyvä. No sattumalta siihen oli kuitenkin ihan hieno kerrostalo kyllä rakennettu. Ehkä tästäkin voisi joskus kirjoittaa perusteellisempia pohdintoja, miten ilmastonmuutos ja sen seuraukset voi potentiaalisesti vaikuttaa eri maa-alueiden arvonkehitykseen. Tästä on mulla muutamia mielenkiintoisia tutkimuksiakin lukulistalla.

1 kuukausi lastenkirurgialla vahvisti käsitystäni siitä, että kirurgia minusta ei ainakaan tule. Kokemus oli kyllä hyvä ja mielenkiintoinen, mutta ei ehkä oo kuitenkaan mun juttu tollanen hienovarainen käsillä useiden tuntien ajan näprääminen. Kova arvostus kuitenkin niitä kohtaan, jotka tuollaiseen on päättäneet lähteä. Varmaan tästäkin muutan vielä mieleni parin vuoden päästä niinkuin melkein joka asiassa. Tällä hetkellä kiinnostaa ehkä eniten tietyt sisätautiset alat, kardiologia varmaan etunenässä.

Anti aging ja longevity

eli elinajan pidentäminen (nimenomaan terveen elinajan eli healthspanin) on viime aikoina kiinnostanut todella paljon ja olen opiskellut aihetta varmaan satoja tunteja. Samalla olen kirjoittanut aiheesta pitkää word -tiedostoa ja lisäillyt siihen vastaantulleita tutkimuksia. Voisin joskus sen kirjoittaa maallikkolle ymmärrettävään muotoon ja julkaista vaikka tähän päiväkirjaan, jos kiinnostuneita löytyy. 

Mun näkemys on se, että meidän on pakko keksiä keinoja millä pidentää ihmisten työkykyistä ja tervettä elinaikaa, koska se tulee olemaan ainoa toimiva ratkaisu väestön "ikääntymiseen" mukana tuomiin ongelmiin. Todellisuudessahan ikä ei aiheuta yhteiskunnalle ongelmia ja kustannuksia vaan sairaudet. Meillä onkin itse asiassa jo valtava määrä hyviä ja laajalti käytettyjä sekä varsin turvallisia lääkkeitä jotka pidentävät tervettä elinikää ja mahdollisesti myös absoluuttista elinikää. Satoja tunteja tutkimusnäyttöä läpikäyneenä olen melkein vakuuttunut, että näitä lääkkeitä määrätään tällä hetkellä aivan liian vähän ja aivan liian myöhään. Asiasta pitäisi toki tehdä tarkempaa terveystaloustieteellistä tutkimusta, mutta valistuneena arvauksena väittäisin, että seuraavien lääkkeiden kohdalla primaariprevention laajentamista yhä useampiin ihmisryhmiin ja varhaisempiin ikävaiheisiin tulisi vakavasti harkita ja tämä olisi erittäin kustannus-vaikuttava keino lisätä terveyttä ja pidentää työkykyistä ikää:

Statiinit  --> madaltavat aterogeenisia (=ateroskleroosia aiheuttavia) apoB:tä sisältäviä lipoproteineja veressä eli esimerkiksi ns. "pahaa" LDL-kolesterolia. Statiinien käyttö on laajan evidenssin valossa riski-tuotto-suhteeltaan aina +EV riippumatta olemassa olevista riskifaktoreista. Toki kuolleisuushyöty on tehokkain nimenomaan korkean riskin henkilöillä. Statiineilla on todennäköisesti myös muita hyödyllisiä (ns. pleiotrooppisia vaikutuksia), joihin en nyt tässä kuitenkaan mene sen syvemmälle. Lähteistä katso esim. 

  •  

​​​​​​​Metformiini. Tyypin 2 diabetes-lääkkeenä käytetty metformiini näyttää useiden systemaattisten katsausten ja meta-analyysien valossa alentavan syöpäriskiä ja syöpäkuolleisuutta annos-riippuvaisesti. Toki epidemiologiset tutkimukset ovat lääketutkimusten kategoriassa sitä ns. "alinta paskaa", mutta koska tästä on jo niin paljon yhdensuuntaista näyttöä, annos-riippuvaisuus on osoitettu ja lisäksi riskinaleneman taustalta on pystytty osoittamaan merkittäviä biologisia signaalireittejä, niin pidän tätä varsin vakuuttavana näyttönä. Metformiini on myös AMPK-välitteinen epäsuora mTORC1-inhibiittori ja mTORC1:n inhibointi on pidentänyt elinikää kaikilla eliöillä aina hiivoista jyrsijöihin noin neljänneksellä. Toki mTORC1:stä voidaan suoraa estää myös rapamysiinillä, mutta tämä elinsiirtolääketieteessä muinoin hyljinnänestoreaktion estämisessä käytetty lääke salpaa helposti liikaa immuunijärjestelmää ja aiheuttaa leukopeniaa ja siten infektioalttiutta. Toki tähän turvallinen lähestymistapa voisi olla matala-annoksinen resveratrolia, mutta asiaa on tutkittu sen verran vähän, etten ainakaan itse menisi tätä kokeilemaan. Metformiini sen sijaan on maltillisempi mTORC1-inhibiittori, ja mahdollisen syöpäriskin aleneman lisäksi myös todennäköisesti pienentää riskiä sairastua tyypin 2 diabetekseen terveelläkin väestöllä. Toki tyypin 2 diabetes on pitkälti elintapa-sairaus, jonka ehkäisyyn aikalailla varma keino on syödä terveellisesti ja harrastaa liikuntaa: Lähteet:

 

Verenpainelääkkeet, erityisesti sartaanit eli AT2-reseptorisalpaajat: Se nyt vaan on fysiikan lakien mukainen fakta, että mitä isommalla paineella veri kuormittaa valtimoita, sitä nopeammin valtimot kuluu, sitä todennäköisemmin tulee vuotoa, repeämiä ja erityisesti aterogeenisten plakkien repeämiä (joiden seurauksena infarkti). Lisäksi ainakin sartaanit on liitetty epidemiologisissa tutkimuksissa huomattavasti pienempään dementia-riskiin ja hitaampaan kognitiiviseen alenemaan (decline), joka ei selity pelkällä verenpaineen alenemalla. Korkea verenpaine on siis toki riskitekijä dementialle, mutta sartaanien hyöty dementiariskissä näyttää tulevan jokatapauksessa, oli lähtöverenpaine mikä tahansa. Tähän on yritetty keksiä biologista selitystä ja aivoista onkin löydetty muistin ja kognition säätelytoimintaan liittyen AT-reseptorijärjestelmä johon esimerkiksi telmisartaani voisi vaikuttaa hyödyllisesti verenpaineesta riippumatta. Lähteet:

  •  

Sitten on vielä muutamia ravintolisiksi luokiteltavia molekyylejä, joista ehkä tunnetuimmat ovat sen kuuluisan Harvardin lääkiksen gerontologian professorin David Sinclairin "mainostamat"  (ja tutkimat) Resveratroli ja NMN. Tässä esimerkiksi mielenkiintoinen haastattelu Joe Rogan vs. David Sinclair: https://www.youtube.com/watch?v=HOTS0HS7aq4

Näiden molempien molekyylien toiminta ja niihin liitettävä longevity-hypoteesi liittyy siihen, että ne aktivoivat ns. sirtuiini-geenejä hieman erillisiä reittejä pitkin. Sirtuiineista tiedetään, että ne ovat solun eräänlaisia ravintosensoreita ja ne osallistuvat muun muassa kromatiinin rakenteen ylläpitoon ja DNA:n korjaukseen sekä osaltaan säätelevät mitokondrioiden energiantuottoa. Lisäksi ne säätelevät apoptoosia, tulehdus - ja stressireaktioita sekä solun sirkadiniaanisia "kelloja". Sirtuiinien parantunut aktiivisuus on yhteydessä elinajan pitenemiseen, sekä selkärangattomilla malliorganismeilla että hiirellä. SIRT1-geenin yliekspressio pidentää koe-eläinten elinikää ja geenin inaktivaatio lyhentää sitä. Sirtuiinien toiminta vaatii koentsyymi NAD+:a (nikotiiniamidiadeniinidinukleotidia), jonka pitoisuus kudoksissa laskee vanhenemisen myötä. NAD:ta voidaan valmistaa sen prekursorista NMN:stä ja tästä on viime aikoina tullut ulos paljonkin lupaavaa hiiritutkimusta David Sinclairin laboratorioista. Toistaiseksi NAD-prekursorit on osoittaneet elinajan pidentymistä vain selkärangattomilla malliorganismeilla. Hiirillä näyttöä elinajan pidentymisestä ei vielä ole, vaikka muita terveysvaikutuksia on toki huomattu.

Edellä mainituista lääkkeistä metformiinia on tutkittu ja se on ollut kliinisessä käytössä pisimpään (noin 60 vuotta). Statiinit tulee seuraavana ja sen jälkeen sartaanit. SIRT-aktivaattoreiden (esim. resveratroli ja NMN) tutkimus on aivan lapsen kengissä vielä, käytännössä hiiritasolla. Toistaiseksi olemassa olevan evidenssin valossa en hirvittävästi lataisi odotuksia ainakaan suoraan näiden kahden molekyylin suhteen, vaan ehkä niiden kautta löydetään jotain parempia SIRT-aktivaattoreita, jotka osoittautuvat elinikää pidentäviksi myös hiirillä ja edelleen nisäkkäillä.

Ikääntymisen tutkimisessa on se ongelma, että 100 vuotta kestävää randomisoitua ja placebo-kontrolloitua kaksoissokkotutkimusta on vähän hankala mennä tekemään. Näin näitä asioita lääketieteessä yleensä kuitenkin tutkitaan, kun halutaan katsoa lääkettä ja sen potentiaalista vastetta. Koska vasteen tulkinnassa joudutaan turvautumaan epävarmempaan prekliiniseen tietoon (koe-eläimet) tai lyhyemmän ajan ihmisitietoon, niin mistään ei voi olla kovin varma. Nostaisin siis turvallisuuden tärkeimmäksi tekijäksi jos näitä haluaa kokeilla. 

Edellä mainituista lääkkeistä/molekyyleistä ainakin metformiinin ja resveratrolin voisi lukea myös kategoriaan "caloric restriction mimetics", koska ne nimensä mukaisesti aiheuttavat samanlaisia signaaleita elimistössä kuin paastoaminenkin. Paastoamisen/kalorivajeen on myös todettu pidentävän koe-eläinten elinikää ja ihmisillä esimerkiksi pätkäpaastoaminen (intermitten fasting) on tuottanut alustavan tutkimusnäytön valossa joitakin metabolisia terveyshyötyjä.

Ikääntymisen suhteen asiasta on mahdoton saada täyttä varmuutta edes välttämättä tällä vuosisadalla, mutta koska intermittent fasting on todettu turvalliseksi ja potentiaalisesti hyödylliseksi, niin ainakin itse olen viimeiset 4-5 vuotta noudattanut 80-90% ajasta sitä, että paastoan keskimäärin 18 tuntia vuorokaudesta ja sitten syön yleensä ilta-painotteisesti 2-3 ateriaa noin 6 tunnin sisällä. Joskus saatan myös paastota reilusti yli vuorokauden ja olenpa kokeillut useammankin vuorokauden paastoja pari kertaa viimeisen vuoden aikana. Tarkoitus olisi joskus tulevaisuudessa kokeilla jopa useamman viikon mittaisia paastoja, mutta se vaatii ehkä jo vähän pitempää suunnittelua. 

Alunperin homma lähti siitä, etten edes tajunnut tekeväni tätä tietoisesti, vaan ihan käytännön syistä saatoin olla esimerkiksi lääkiksen pääsykokeeseen lukiessa niin keskittynyt, että unohdin syödä ja sitten illalla 17 aikaan havahduin, että en ole syönyt tai juonut muuta kuin kahvia ja vettä. Kun tuohon paastosykliin tottuu, niin tuntuu että paastotilassa keskittyminen on jopa parempaa ja vireystilakin pysyy yllä paremmin. Nämä vain omia tulkintojani ilman sen kummempaa tutkimusnäyttöä.

Näistä asioista ja elämästä yleensäkin mielenkiintoinen podcasti jota olen nyt kesällä kuunnellut löytyy Peter Attialta: https://peterattiamd.com/

Kyseessä on entinen syöpäkirurgi ja lääkäri joka tällä hetkellä työkseen tutkii käytännön näkökulmasta ravitsemuksen, unen, lääkkeiden, meditaation ym. tekijöiden merkitystä terveyteen ja elinikään. Erittäin fiksu tyyppi joka on selvästi opiskellut muutakin kuin lääketiedettä (lääkiksen kävi muuten John Hopkinsissa joka on yksi maailman arvostetuimmista lääkiksistä), muistaakseni jokin insinööri-koulutus ja MBA hänellä on lisäksi taustalla.

Välillä tuolla podcastissa on vieraana myös hieman aihepiiristä poikkeavia vieraita ja heidän kanssaan keskustelut on yleensä erityisen mielenkiintoisia, koska Peter osaa ottaa vähän erilaista näkökulmaa mukaan keskusteluihin. Esim. entisen pokeriammattilaisen Annie Duken haastattelu oli erittäin mielenkiintoista kuunneltavaa: https://peterattiamd.com/annieduke/

Noi showt menee kyllä välillä tosi deepille levelille esim. joidenkin solubiologisten mekanismien tasolla ja jutut saattaa kestää pisimmillään kolme tuntia, että ei oo välttämättä kokoajan mitään leppoisinta kuunneltavaa, mutta erittäin opettavaista ja maailmaa avartavaa settiä.

Anti aging ja sijoittaminen

Sijoittamisen suhteen noi anti aging -jutut ilmiönä ei ainakaan mun silmään oo vielä kovin vahvasti esillä, että niihin vois pörssin kautta hirveesti sijoittaa. Sellanen firma kuin resTORbio (löytyy yllättäen tikkerillä TORC) kehittää nimenomaan selektiivistä mTORC1-estäjää RTB101  (aka. Dactolisib/BEZ235) joka on vastikään tullut ulos faasi 2 tutkimuksista indikaatiolla vanhusväestön hengitystieinfektioiden ehkäisy: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03373903

Firma tutkii lääkettää muillakin indikaatioilla, mutta tämä infektioehkäisy on tutkimuksissa pisimmällä ja näyttää myös lupaavimmalta myyntiluvan kannalta. Vanhusväestössä ylähengitystieinfektiot ovat yksi yleisimmistä sairaalahoitoon joutumisen syistä eli jos lääkkeellä oikeasti voidaan turvallisesti vähentää infektioita kuten yhtiö tällä hetkellä väittää (vähennys yli puoleen), niin tuottaisihan se aika merkittäviä säästöjä yhteiskunnalle ja ihmisten terveydelle. Lisäksi jos lääkkeelle myönnettäisiin vanhusväestössä "rokotteen kaltainen" indikaatio, niin lääkkeen käyttö voisi yleistyä melkoisesti ja lisäksi lääkkeen myynnissä voisi ratsastaan tällä potentiaalisella anti aging -efektillä.

mTORC1-inhiboinnin immuniteettiä parantava vaikutus liittyy biologiselta mekanismiltaan käsittääkseni interferoni-signalointiin ja "immunosenesenssiin" eli hidastaen immunijärjestelmän ikääntymistä.

Käsittääkseni kehityksessä on RTB101:n lisäksi vain toinen selektiviinen TORC1-estäjä Navitor pharmalla, mutta se ei ole yhtä pitkällä tutkmuksissa kuin RTB101: http://www.navitorpharma.com/

Lisäksi on tietysti liuta muita yrityksiä, jotka kehittää samaan mekanismiin vaikuttavia lääkkeitä, mutta suurin osa taitaa olla epäspesifejä rapamysiinin kaltaisia molekyylejä, jotka estävät sekä kompleksi 1 ja 2.

Rapamysiinihän on osoittautunut selkeästi tehokkaimmaksi eliniän pidentäjäksi käytännössä kaikilla eliöillä joilla sitä on tutkittu. Rapamysiinin ongelma ihmisillä on kuitenkin se, että todennäköisesti tietyn annosrajan ylittyessä se alkaa estää myös mTORC2, jota nimenomaan ei haluta estää, koska sen seurauksena kehittyy hyperkolesterolemiaa, hypeglykemiaa (diabetes-riski kasvaa) ja leukopeniaa (infektioriski). On kuitenkin teoria, että matalalla annostuksella rapamysiinikin estäisi vain mTORC1:stä, mutta käsittääkseni tästä ei ole kovin luotettavaa näyttöä eikä kukaan oikein tiedä mikä olisi kyseisen annostuksen "sweet spot"

RTB101 on siis siinä mielessä lupaavampi, että se estää spesifisti vain mTORC1:stä, mutta sen huono puoli on se, että se on hieman erilainen molekyyli kuin rapamysiini (vaikkakin samalla periaatteella toimiva), joten rapamysiinin laajaa anti aging -näyttöä ei ainakaan vielä voi pitää 100% varmana proxyna RTB101:lle.

Viimeisin tutkimusdata on RTB101:stä lupaavaa, mutta koska artikkelia ei ole vielä julkaistu, niin en pääse tarkemmin tutustumaan millä perusteella esimerkiksi hengitystieinfektio on todettu laboratiossa. Lähes 80 % väheneminen on kuitenkin huomattavaa, jos mitään biasta tutkimusasetelmasta ei löydy: http://ir.restorbio.com/news-releases/news-release-details/restorbio-presents-additional-phase-2b-data-american-thoracic

Tästä on tehty Novartiksen toteuttamana myös toinen tutkimus, jossa infektioiden määrää mitattiin kysymällä sitä koehenkilöiltä itseltään puhelimitse (high risk of bias mun mielestä) ja lisäksi mitattiin immuunivastetta influenssarokotuksille. Tästä on julkaistu paperi ihan hyvässä lehdessä: https://stm.sciencemag.org/content/10/449/eaaq1564

Tuloksissa on kuitenkin omituista epäjohdonmukaisuutta, sillä esimerkiksi positiivinen annos-vaste suhde nähdään mentäessä 5 mg päiväannoksesta ylös 10 mg per päivä (= hyöty on suurempi 10mg annoksella vs. 5mg), mutta sitten 2x10mg per päivä ei tuotakkaan eroa placeboon. Tapahtuuko tässä jokin "ylivuoto-mekanismi" (ehkä epätäsmällinen termi tähän), joka alkaakin haittaamaan positiivisia vaikutuksia? Vastaavasti kombinointi everolimukseen tuottaa hyödyn tuossa novartiksen tutkimuksessa, kun taas viimeisimmässä tutkimuksessa everolimuksen kanssa kombinointi ei tuota eroa placebosta. Aika helvetin ristiriitaista näin äkkiseltään ajateltuna?

Kun lääketutkimus kaksoissokkoutetaan, on hyvä kysyä aina kriittisesti onko sokkoutus oikeasti onnistunut. Esimerkiksi jos placeboon verrattuna lääke aiheuttaa poikkeuksellisen paljon ja näkyviä sivuvaikutuksia, niin koehenkilöhän kyllä tietää, että kyseessä on lääke jonka pitäisi vähentää infektioita. Varsinkin, kun tässä toisessa novartiksen toteuttamassa tutkimuksessa infektiot kysyttiin henkilöiltä itseltään puhelimitse, niin kyseessä on aika iso bias joka syö tutkimuksen luotettavuutta. Esimerkiksi ripulia kokevien koehenkilöiden määrä oli yli tuplasti isompi lääkeryhmässä vs. placebo.

Haluan siis ehdottomasti nähdä viimeismmästä faasi 2 datasta julkaistun artikkelin ja perehtyä siihen ennenkuin uskallan tähän firmaan rahojani laittaa. Jotenkin tulee vaan vähän shady kuva tästä firmasta....

Tällä hetkellä artikkeleita on työn alla ainakin kannabis-osakkeista, yksi makrokatsauksen tapainen artikkeli ja kolmas artikkeli jossa on vähän sitä sun tätä sijoittamisesta.

Makron osalta tilanne on mennyt vähän hämmästyttävän hyvin omien odotusteni mukaisesti. Ehkä isoimmat betsini vuodelle 2019 oli kullan hinnan voimakas nousu ja  alkukeväästä mainostin, että osakeindeksien "melt-up" -potentiaalia aliarvioidaan. No kulta on nyt yli 1400 ja S&P 500 käväisi 3000 pinnassa. Huhtikuussa korkonäkemys oli, että paras betsi olisi todennäköisesti laittaa yield curve steepener sisään. No jenkkien korkokäyrät ei ainakaan ole enää parina viimekuukautena mennyt alaspäin, näyttäisi jopa olevan kääntymässä takaisin ylös. Olen viimepäivien aikana nyt harkinnut jopa menemistä shortiksi 10-vuotisiin jenkkibondeihin futuurioptioilla.

Kullan ja osakkeiden suhteen tilanne ei välttämättä ole enää niin selkeä kun hinnat ovat tulleet ylös. Otinkin aika reilusti positioita näistä pois nyt heinäkuun alussa.

Suorista osakebetseistä tilanne näyttää nyt aikalailla tältä:

LONG: AMRN, ALNY, ALXN, AXGT, ATNX BMRN, BOLD, GILD, FOLD, QURE, QTNT, HALO, SGEN, REGN, SRPT, MOTS, RCKT, RIGL, PTCT, ZGNX, SLDB, GBT, HMED, SGMO, KNSA, IOVA, MRK

Voyager therapeuticsit (VYGR) meni myyntiin viime viikolla aika hyvällä voitolla. Erittäin spekulatiivinen sijoitus, joka mun mielestä oli aivan pieleen hinnoiteltu. Nyt kuitenkin suunnilleen täydessä hinnassa. 

Attendosta otin edellisen ryöptyksen jälkeen taas uudet pohja-onginnat ja viimeiset osakkeet tästä meni myyntiin tänään. Firma näyttää aliarvostetulta ja on makrotekijöiden puolesta hyvä hevonen pitkään salkkuun, mutta mielummin odotan mediamyrskyn laantumista ja liiketoimintojen korjaamista Suomessa. Toki kun nämä on hoidettu niin mahdollinen aliarvostuskin on varmaa siinä vaiheessa jo syöty (jos sellaista alunperin edes oli).

SHORT: TSLA (mun mielestä, kuten aiemminkin olen todennut, on TSLA nyt parempi shortti kuin silloin kun kurssi oli yli 300), GWPH, SAGE, WEED, ACB, LULU, HD, ACAD, MRNA, MDCO, XON

Uusina shortteina salkussa ainakin kannabis-osakkeet WEED ja ACB. Tästä onkin teesejä tulossa artikkelin muodossa piakkoin ulos.

Optiosijoittajan treidit&makronäkemykset - 17.4.2019 18.33

Tulipa tyhmä virhe tossa äskeisessä viestissä, checkpoint agonisteja siellä tosiaan oli kans kehitysputken ihan alkuvaiheessa. Ei siis mitään syövän immunoterapiaa vaan autoimmuuni/autoinflammaatiotauteja. Samoja checkpointteja toki mitä syövässäkin, meni vaan agonismi ja antagonismi sekasin...

Sama argumentti kuitenkin päätee eli noita tutkitaan valtavasti.

Optiosijoittajan treidit&makronäkemykset - 17.4.2019 16.26

Krenjuussa kirjoitti:

Ootko tutkinut yhtiötä nimeltä AnaptysBio ? Kuulin kauttarantain positiivisia asioita ja ajattelin kysäistä onko sattunut sun tutkaan. Ei tietenkään tarvitse alkaa selvittelemään mutta jos sattumalta olet selvitellyt niin mielellään lyhyet kommentit kuuntelen ennen kuin alan itse sukeltamaan syvemmälle.

Miska 

Oon jonkin verran sivusilmällä seuraillut tota ehkä vuoden. Olisin voinut seurailla vähän enemmänkin, mutta ei jotenkin kuulu niin vahvasti omaan osaamis/kiinnostus-alueeseen....tai hankala keksiä itselle mitään etua tässä. 

Lyhyesti: Somatic hypermutation -plattis on kiinnostava ja siitä on aika kovia papereita julkaistu, esim: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22158898

IL-estäjiin en ole kovin bullish. Checkpoint-agonisteista puhumattakaan (liikaa kilpailua vaikeuttamassa analyysiä).

Totuus: Mun pitäis olla vähintään asiaan vihkiytynyt immunologian PhD tai käyttää ihan helvetisti aikaa ton opiskeluun, että ymmärtäisin edes hyvin antibody-engineering teknologioiden kilpailutilannetta. En usko, että pystyn yhtään paremmin kuin kukaan muukaan arvioimaan, miten toi SHM tulee myymään. Vaikuttais kuitenkin lukemani perusteella ihan validilta systeemiltä, jossa on paljon etuja faagi-displayhin tai human-B-cell-tekniikoihin. Tietysti pitäis tehdä tarkempi analyysi, että mitä uutta tähän liittyen on tulossa. SHM;n osalta rahallisesti sieltä on Celgene- ja Tesaro-diilien kautta tulossa max 1.2 B milestoneseja + single digit rojaltit, jos aihiot lyö läpi. Suhteutetaan tätä Anaptysin 1.7 B EV:hen niin se on ihan kohtuullinen "turvamarginaali", toki noihin pitää jonkintason riskiadjustointia tehdä ihan huolella eli katsoa vähän noiden aihioiden potentiaaleja tarkemmin.

Jos mennään Anaptysin tärkeimpään aihioon eli etokimabiin (IL-33/ST2-blokkeri) ihan nopeasti, niin Astma/atopia -segmentti ei ole kilpailutilanteen näkökulmasta mun nähdäkseni kovin houkuttava paikka kehittää lääkettä. Tossa on vielä samaan IL33/ST2-axixeen kilpailemassa ST2-blokkereilla Rochen Genentech ja GSK. Suunnilleen samoissa vaiheissa, vaikka toki Etokimabin ECLIPSE- ja ATLAS -tutkimukset on vähän kunnianhimoisempia N:n ja end-pointien suhteen

On tossa mekanismissa myös tietty ero, joka voi kääntyä Etokimabin eduksi (st2-blokkaus voi itseasiassa lisätä IL-33 signalointia: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4699312/), mutta paha mennä arvioimaan, kun en ole aiheeseen niin hyvin perehtynyt.

Etokimabista tällä hetkellä on dataa 12 potilaan faasi2a:sta ilman placebo-armia. Aivan yhtä hyvin voitaisiin kysyä paikalliselta ufo-harrastajalta mielipidettä etokimabin kliiniseen tehoon. Lisäksi tossa ph2a:ssa käytettiin iv-annostelua kun taas faasi2b:ssä ilmeisesti subkutaani-injektioita. On siis aika mahdotonta vetää mitään järkevää johtopäätöstä tosta ph2a:sta ja ekstrapoloida siitä tuloksia 2b:hen. Pitää siis odottaa noita 2b-tuloksia, joista odotetaan dataa h2:lla tänä vuonna. Tässä ei ole muuta vaihtoehtoa kuin ekstrapoloida pre-kliinistä dataa ihmisiin, mikä näissä IL-blokkereissa on mun käsityksen mukaan melkein mahdotonta ottaen huomioon, miten monitekijäisistä sairauksista astmassa ja atopiassa on kyse.

Kilpailutilanteen osalta esim. atopiassa lähdetään sitten haastamaan Dupilumabia (IL-4 ja IL-13 blokkeri), jonka teho on aika jäätävä ja haitat minimaaliset: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27690741

Dupilumabilla peak sales arvio (muistaakseni) 2.5 mrd ja myyntiä ensimmäisenä vuonna vajaa 1 mrd. Jos Etokimabin teho osoittautuu yhtä hyväksi ja haitoissa ei olennaista eroa, niin ehkä tosta voi raapia atopia-markkinaan noin 1 mrd peak salesin(?). Dupilumabilla on ollut paljon haastajia tässä lähiaikoina IL-estäjäpuolella, joissa pre-kliininen data on ollut lupaavaa, mutta sitten kliininen data ollut aivan farssi. En ole muutenkaan kovin bullish IL-blokkereihin, niin olisin aika yllättynyt jos Etokimabi yltää yhtä hyvään tehoon.

Tässä etokimabissahan teoriat dupilumabia paremmasta tehosta pohjautuvat siihen, että IL-33 on säätelyssä upstream vs. IL-4 ja että IL-33 on suoremmin linkittynyt keratinosyytti-funktioon, joka on atopiassa keskeinen osa ihovaurioiden syntyä. Lähimmäksi IL-33 eston kliinisen merkityksen arviontia päästään katsomalla TSLP-estäjiä, koska näiden säätely kulkee käsikädessä IL-33:n kanssa (esim.: https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(17)31905-X/fulltext). Tällaista TSLP-estäjää (tezepelumabi) on tutkittu yhdessä faasi 2:ssa atopiassa ja teho ei ollut tilastollisesti merkitsevä placebosta: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30550828

Tämä voisi siis antaa viitteitä, että ehkä IL-33: kliininen merkitys ei ole kovin kummoinen? No aika epävarma johtopäätös yhden tutkimuksen perusteellla, mutta eipä tässä ole muutakaan tarjolla.

Dupilumabin lisäksi tutkimuksissa on tällä hetkellä on esim. tehonsa osoittaneita JAK-inhibiittoreita topikaalisella annostelulla: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03725722?term=DELGOCITINIB&rank=1

Tietysti JAK-inhibiittoreissa haittapotentiaali on mahdollisesti suurempi, mutta saa nähdä miten on noiden paikallisvoiteiden kanssa.

Astmat ja atooppiset dermatiitit on niin monitekijäisiä sairauksia, että ainakin mulla on pää aivan pyörällä näiden säätelyjärjestelmien ja niihin lääkkeilä vaikuttamisen kanssa. Siksi olen aina erittäin skeptinen, kun johonkin yhteen komponenttiin yritetään vaikuttaa ja sillä ratkaista todella monimutkainen ongelma. Tässä on siis paljon epävarmuutta + aika tiukka kilpailutilanne --> mulla herää tästä kaikesta kysymys, mistä kohtaa tässä voi löytää etua. Anaptys 1.7 mrd ev:llä vaikuttaa näin äkkiseltään ihan järkevältä. Ei nyt tekisi mieli ainakaan kovin "halvaksi" väittää.

No sitten tuolla on tietysti varhaisemmassa vaiheessa noita syövän checkpoint-agonisteja + IL-36-inhibiittori. Checkpoint-agonisteista voin vaan todeta, että ei mitään uutta immuno-onkologian auringon alla, paitsi tietysti tuo menetelmä, millä Anaptys engineeraa noita. Samoihin targetteihin on kuitenkin niin paljon kilpailua tällä hetkellä, että herää kysymys onko tässä jollain valmistusteknologialla enää mitään väliä (mun osaaminen loppuu ainakin tässä kesken).

Mielenkiinnolla seuraan tilannetta sivusta, mutta näin monimutkaisesta sopasta on vaikea keksiä mitään järkevää treidiä. Mulla on vähän sellainen kutina, että tossa SHM-platformissa voi piillä arvoa ja jos H2:lla astma/atopia-tutkimuksista tulee märkää rättiä naamaan, niin sitten siihen kurssikyykkäykseen voisi olla houkuttelevaa ostaa. Uskon, että markkina kuitenkin hinnoittelee todennäköisyyksien puolesta tätä nyt näin että etokimabi tuskin lyö läpi, jos tämä jonkun silmään vaikuttaa halvalta.

Optiosijoittajan treidit&makronäkemykset - 14.4.2019 18.00

Torstaina oli Nordnetin Traders Club -ilta. Oli kyllä tosi hieno meininki ja tuli tutustuttua hyviin tyyppeihin. Lisää näitä! Suomessa ei kuitenkaan ihan hirveästi ole aktiivisen sijoittamisen/treidaamisen ympärillä mitään yhteisöllisyyttä, joten tällainen on kyllä hienoa kehitystä. Kiitos vielä kaikille paikalle päässeille! Jos joku ei päässyt tulemaan tai haluu muuten vaan palata mun esitykseen, nii laitan tästä vielä slaidit jakoon: https://www.dropbox.com/s/gr3ibh96hxc2bc0/Presis-tradersclub-TomiHaataja...

Ens kerralla sit viimeistään mukaan, jos ei nyt päässyt.

Tossa näkyy vähän pidempi versio, josta jouduin itse esitykseen lopulta karsimaan vähän noita alkusettejä pois + ton lääke - ja bioteknologiayhtiötreidaamista käsittelevän pätkän ja siitä case-esimerkin, ettei nyt ihan 2 tunnin luentoa tule...muutenki hyvä pitää joku tietty fokus/teema samassa esityksessä niin helpompi pysyä mukana.

Tuli myös käytyä ekan kerran elämässä kasinolla pelaan livepokeria (Kallen jälkeen...). Aika hupiukkona siellä tuli pyörittyä, varsinkin kun alla oli ihan mukavasti juomia, mutta hauskaa oli. On tota jonkin verran tullut pelattua ja yhden kirjan olen aiheesta lukenut, mutta voishan sitä enemmänkin harrastaa ja opiskella, ihan vain ajattelun-kehittymis-mielessä. Niin paljon kuitenkin treidaamisen kanssa yhteistä, että tuskin se oppi hukkaan menee.

Aloitin tänään uuden blogiprojektin, eli tarkoitus olis alkaa tän kevään/alkukesän aikana vääntään englanniksi noita biopharma-analyysejä. Tarkoitus ois viedä tota omaa toimintaa aika paljon eteenpäin ja siinä englanninkielellä olis paremmat mahdollisuudet saada noista omista pohdinnoista palautetta/kritiikkiä. No tietysti markkina on tärkein kriitikko ja ainoa, jonka mielipiteellä on lopulta merkitystä. Suomessa tää aihe on kuitenkin aika niche-meininkiä ja aika harvojen ihmisten kanssa tulee näistä keskusteltua. 

Nyt on kyllä kevät mukavan täynnä, kun kaikki lukuvuoden tentit painottuu aika pitkälti huhti-toukokuulle. Ilmoittauduin muuten myös Itä-Suomen yliopiston järjestämälle terveystaloustieteen verkkokurssile (6 op), kun sellaiseen tarjottiin mahdollisuutta. Tuolla näyttää olevan erittäinkin relevanttia settiä myös biopharma-treidaamisen kannalta...

Ja kesäkuulle otin 4 viikkoa työharjoittelua eli tuskin tässä käy aika pitkäksi.

Optiosijoittajan treidit&makronäkemykset - 21.3.2019 17.44

Lisäilin alkuvuodesta hieman osakepainoja ja vastapainoksi otin lisää jenkkien call spreadeja 10-vuotisen korkofutuureihin sekä kultafutuureihin. Hieman myös indeksishorttejakin, mutta tähän mennessä melkein kaikki indeksi-shorttaukset on menny kyllä aivan mönkään. Onneksi kyse on ollut hyvin pienistä "vakuutusmaksuista". Kuten jo viime vuoden lopulla arvelin, paljon parempi strategia salkun suojaamiselle on ollut painotus jenkkien valtionlainoihin ja kultaan. Osakkeiden shorttaaminen on lähtökohtaisesti negatiivisen odotusarvon peliä ja laskumarkkinassakin se vaikein tapa tehdä voittoa (helpompi on ostaa äärimmäisiin pudotuksiin ja odottaa nopeita korjauksia). No nyt ei vielä edes 100% varmasti tiedetä ollaanko laskumarkkinassa vai hetkellinen korjausliike, niin en menisi mitenkään isosti shortiksi.

Alan pikkuhiljaa olla taas oikeasti terve. Oli tuossa aika pitkä sairasteluputki, joten ei jaksanut koulun ohella hirveästi mitään ylimääräistä puuhailla. Jotain uutta blogia (englanniksi) kai tässä olis tarkoitus alkaa hiljalleen väsäämään. Mukava myös alkaa taas kirjoittelemaan muutenkin artikkeleita/juttuja pitkästä aikaa. Mulla on ollut pöytälaatikossa odottamassa varsin pitkä teksti Anti aging- teemasta ja erilaisista elinikää pidentävistä lääkkeistä/dieeteistä/hoitomuodoista. Haluan kuitenkin ensin tarkistella muutamia juttuja ettei tule leviteltyä aivan tuulesta temmattuja faktoja.

Iletus kirjoitti:

C. Difficile -infektioon on muuten olemassa hoitomuotona ulosteensiirto. Kaikissa lähteissä mitä olen lukenut, sen on toiminut hyvin, mutta en toki ole selvittänyt onko se todellisuudessa toimiva hoito. Mahdollisesti kuitenkin kustannustehokas ja vähempihaittainen hoito kuin vankomysiini. Toimenpide tehdään yleensä ruiskuttamalla veteen dispergoitu terveen luovuttajan ulostemassa potilaan paksusuolen koko alueelle. Opiskeluaikoina naureskeltiin, että hoituisi se tuokin hoito suun kautta paksusuoleen paikallisesti vapauttavalla kapselilla. Nyt ei naurata enää, koska tuokin idea on jo käytännön kokeiluissa https://www.duodecim.fi/2017/11/30/ulosteensiirron-voi-tehda-myos-suun-k....

Olisi pitänyt silloin vaan kaupallistaa p*skan kapselointi. 

Tää on minunkin käsittääkseni lähes 100% varmasti parantava hoitomuoto jos asian toimittaminen oikeaan paikkaan oikeaksi ajaksi onnistuu. Kolonoskopiassa tehtynä toi taitaa olla hieman toimivampi kuin kapseleina nieltynä. Rokotteitakin tähän kehitetään kovaa vauhtia. Itellä kyllä vaikuttaa, että olis lähteny tolla vankomysiinillä nyt pois, mutta saa nähdä. Menee muuten ruokavaliokin kokonaan uusiksi kun pitää syödä vähän suoliston mikrobistolle ystävällisemmin. Sinänsä siis ihan hyödyllinen takaisku kun pakko alkaa elämään/syömään terveellisemmin....

Huono tuuri terveyden suhteen jatkui kun sairastuin aikuisille niinkin harvinaiseen tautiin kuin vesirokkoon (varicella zoster- virus). 97% ihmisistä sairastaa vesirokon lapsena ja niin minäkin kuvittelin sairastaneeni, kun viime syksynä tarjottiin mahdollisuutta mennä koululle ilmaiseen vesirokko-rokotukseen. Tässä saa kyllä syyttää vain omaa tyhmyyttä ja laiskuutta kun en mennyt, koska ei siitä rokotteesta mitään haittaa ole vaikka sen olisikin sairastanut...

No, vietin sitten viime viikolla neljä päivää sairaalassa kovassa kuumeessa, kun VZ-virus infektoi sisäelimiä ja maksaa. Oli aika kovat mahakivut ja maksa-arvot kohtalaisesti koholla, että oli ihan hyödyllistä seurata tuota jonkin aikaa sairaalassa. Oli muuten varsin epätyypilinen vesirokko-infektio, kun ensin oli monta päivää lisääntyvää mahakipua ja kuumetta. Mietin jo hetken appendisiittia, mutta sitten kun alkoi rakkuloita ilmestyä iholle niin tajusin itsekin mistä on kyse. Vesirokko -rokote kannattaa kyllä viimeistään aikuisena ottaa ellei ole 100% varma, että on sen lapsena sairastanut. Nykyäänhän myös yli 1-vuotiaat lapset rokotetaan. Tuo voi aikuiselle olla joissain harvinaisissa tapauksissa jopa hengenvaarallinen infektio.

En voi käsittää miten olen näin lyhyessä ajassa kerännyt näin omituisia tauteja kaikkien tavanomaisten flunssien lisäksi. Toki multa tutkittiin kaikki immuunipuutokset yms kaiken varalta, joten kyse on yksinkertaisesti vain huonosta tuurista. Joskus se elämä on semmosta, onneksi ei sentään mitään vakavaa sairautta ole joutunut kärsimään.